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Con temperaturas extremas, altos niveles de radiación ultravioleta y tiempos prolongados de oscuridad, la Antártica es el lugar ideal para la búsqueda de nuevos compuestos con mejores propiedades farmacológicas.
LÍQUENES, ANTÁRTICA Y ALZHÉIMER
09-07-2018 - 11:01:10

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l proyecto “Dépsidos y depsidonas de líquenes antárticos: estudio antioxidante y evaluación como posibles inhibidores de la agregación de la proteína Tau”, financiado por el Instituto Antártico Chileno (INACH), buscó compuestos con propiedades farmacológicas de tipo antioxidante o que puedan ser de utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Como resultado de esta investigación, se logró aislar un total de ocho metabolitos desde los líquenes antárticos Umbillicaria antarctica y Ramalina terebrata. De los análisis efectuados a estos metabolitos, la parietina y la tenuiorina lograron inhibir la agregación de la proteína Tau, clave en el desarrollo del alzhéimer. De ellas, la parietina fue la que presentó los mejores resultados.



La variabilidad y cantidad de los compuestos (metabolitos) que producen los líquenes vendrían a estar dados, en su mayoría, por los factores ambientales, lo que demostraría la importancia de estas sustancias para su capacidad de adaptación ecológica.
En algunos casos se ha comprobado que juegan un rol clave frente a la protección contra factores como el estrés oxidativo causado por altos niveles de radiación UV, temperaturas extremas y tiempos prolongados de oscuridad. También se han comprobado efectos disuasivos contra herbívoros, protección contra un amplio espectro de agentes patógenos e influencia en el desarrollo de otros organismos.

En el último tiempo, los líquenes han demostrado ser una buena fuente de antioxidantes naturales, debido a la alta presencia y variedad de moléculas polifenólicas que hay en sus extractos. Los polifenoles son compuestos sintetizados por las plantas en sus frutos, hojas, tallos y semillas, entre otros, cuya característica principal en su estructura es que poseen uno o varios grupos hidroxilos (-OH). Se cree que las propiedades antioxidantes de estas moléculas estarían dadas por la presencia de uno o varios de estos grupos, los que conferirían un alto potencial para inactivar los radicales libres.

El proyecto “Dépsidos y depsidonas de líquenes antárticos: estudio antioxidante y evaluación como posibles inhibidores de la agregación de la proteína Tau”, financiado por el INACH, tuvo entre sus objetivos purificar e identificar los metabolitos secundarios de naturaleza polifenólica de los líquenes Umbillicaria antarctica y Ramalina terebrata; luego evaluar estos compuestos en ensayos antioxidantes y ensayos de inhibición de la agregación de la proteína Tau, implicada en la neurodegeneración de la enfermedad de Alzheimer, y, finalmente, realizar un perfil completo o huella digital de los extractos más importantes de estos líquenes.

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa, cada vez más frecuente a nivel mundial. Clínicamente esta enfermedad se caracteriza por la pérdida progresiva de las neuronas, hecho que se ve manifestado en la pérdida de la memoria, la disminución de realizar tareas rutinarias, desorientación, etc. Entre las hipótesis que intentan dilucidar esta enfermedad se encuentra la acumulación dentro y fuera de las neuronas de determinas estructuras conocidas como “ovillos neurofibrilares”, cuyos principales componentes son la proteína Tau hiperfosforilada.
En un funcionamiento normal, la proteína Tau no es una proteína peligrosa, ya que desempeña una importante función en el ámbito de la estabilidad y montaje de los constituyentes del esqueleto de las neuronas (microtúbulos).
Además, se ha visto que participa en la unión de estos con otros elementos del citoesqueleto neuronal.

Nuevos compuestos extraídos de líquenes antárticos

La primera parte de esta investigación consistió en la colecta de las muestras en la península Ardley y la bahía Fildes. Gracias a la asesoría del liquenólogo Reinaldo Vargas se logró la correcta determinación taxonómica de las especies antes mencionadas. Como paso siguiente se purificaron los compuestos de interés, para luego elucidar sus estructuras moleculares mediante estudios de resonancia magnética nuclear y así realizar los ensayos antes propuestos.

Como resultado de esta investigación se logró aislar un total de ocho metabolitos: ácido girofórico, ácido úsnico, ácido lobárico, atrarato de metilo, inositol, metil orselinato, parietina y tenuiorina. El análisis realizado al extracto de U. antarctica por espectroscopía de masa de alta resolución permitió por primera vez la identificación de quince compuestos para esta especie, cuatro de ellos reportados por primera vez. De igual forma, el extracto de R. terebrata también permitió identificar la presencia de veintidós metabolitos.

Ensayos antioxidantes

Mediante ensayos antioxidantes se evaluó la capacidad de los ocho metabolitos mencionados para neutralizar o apagar determinados radicales libres que se generan biológicamente o sintéticamente.

Los resultados demostraron que el compuesto que tuvo mejor desempeño fue el ácido girofórico. Estos resultados (obtenidos de ensayo de laboratorio del ácido girofórico con proteína Tau sintética) tienen bastante lógica, debido a que el ácido girofórico posee más grupos fenólicos (4 OH). Este hecho fundamental podría ser la razón por la cual el resto de los metabolitos presenta una gran disminución en torno a sus actividades, con valores que bordean el 80 % aproximado.



Ensayos de inhibición

Del cribaje realizado a todos los compuestos, solo la parietina y la tenuiorina lograron inhibir la agregación de la proteína Tau en base a correlaciones positivas de dosis-respuesta. De ellas, la parietina fue la que presentó los mejores resultados a un rango de concentración desde los 3μg/ml (10μM) hasta los 28 μg/ml (100μM). A esta última concentración, los resultados muestran un 75 % de inhibición frente a la agregación de la proteína.

De igual forma, se evaluaron los extractos totales de ambas especies. Se emplearon rangos de concentración que variaron desde los 100 μg/ml hasta los 1.000 μg/ml. Los resultados obtenidos señalan que para R. terebrata a una concentración de los 1.000 μg/ml la actividad inhibitoria frente al proceso de agregación de la proteína Tau era casi completa. Mientras que para U. antarctica solo se logró inhibir un 52,5 % de la agregación.
Para ambas especies se logra deducir, por un lado, que las actividades antiagregantes están dadas por el conjunto de los metabolitos.

Finalmente, las investigaciones sobre las propiedades farmacológicas de los líquenes han logrado demostrar que muchos de los metabolitos aislados de estos organismos presentan gran variedad de actividades biológicas.

Hasta la fecha aún no existe un tratamiento farmacológico que pueda enfrentar la enfermedad de Alzheimer, por lo cual es necesario seguir explorando adicionales especies de líquenes antárticos con la finalidad de encontrar nuevos inhibidores de la agregación de la proteína Tau.

Glosario

Espectroscopía de masa. Es una técnica que permite analizar con gran precisión la composición de una muestra (todas sus moléculas) en base a una relación entre su masa y su carga.

Proteína Tau. Proteína que pertenece a la familia de las proteínas asociadas a microtúbulos, las que se expresan principalmente en las neuronas. En ellas, Tau normalmente cumple la función de montaje y estabilización de los microtúbulos mediante la regulación del ensamblaje de la tubulina, además de la unión de estos con otras estructuras del citoesqueleto (dominio de proyección) como los neurofilamentos y proteínas de tipo espectrina y actina. Experimentalmente, el equipo de investigadores obtuvo esta proteína gracias a una cepa de bacterias modificadas (donadas por el Instituto Max Planck, quienes las modificaron) para que produjeran esta proteína.


Por Francisco Salgado y Carlos Areche
Universidad de Chile









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